En el final de temporada, George (interpretado por T.R. Knight) resulta gravemente herido cuando un autobús salta una acera y lo golpea, mientras estaba en el proceso de salvar la vida de una mujer. A pesar de los esfuerzos de sus colegas y amigos, las heridas de George son demasiado graves y sucumbe a ellas.
La temporada también ve varios eventos importantes que alteran la vida de los otros personajes principales. Meredith (Ellen Pompeo) se entera de que está embarazada del bebé de Derek (Patrick Dempsey). Cristina (Sandra Oh) y Owen (Kevin McKidd) se casan. Izzie (Katherine Heigl) sigue luchando contra el cáncer y decide abandonar el hospital y empezar una nueva vida.
Finalmente, Alex (Justin Chambers) comienza un nuevo capítulo en su vida como residente de cirugía pediátrica.