Moriarty se presenta por primera vez en la historia "La aventura del problema final", donde se revela que es el cerebro criminal detrás de una compleja red de crímenes que Holmes ha estado investigando. Moriarty es descrito como un "Napoleón del crimen" y su organización criminal se extiende por toda Europa. Utiliza su inteligencia y su red criminal para cometer diversos delitos, incluidos asesinato, fraude y chantaje.
Holmes se enfrenta a Moriarty en un dramático enfrentamiento en las cataratas de Reichenbach, donde ambos aparentemente caen y mueren. Sin embargo, más tarde se revela que Holmes sobrevivió y el cuerpo de Moriarty nunca se encuentra, dejando abierta la posibilidad de su regreso.
En historias posteriores de Sherlock Holmes, se menciona o hace referencia a Moriarty como el epítome del genio malvado y criminal. Se le considera el mayor adversario de Holmes y sus intrigas y planes plantean importantes desafíos a las habilidades detectivescas de Holmes.