Mewtwo sólo se puede encontrar en las profundidades de la Cueva Cerulean. Mewtwo es increíblemente difícil de derrotar si no estás bien preparado. Primero, asegúrate de haber atrapado al menos 40 Pokémon antes de entrar a la cueva. Necesitarás varios Pokémon fuertes y de alto nivel para derrotar a los distintos Pokémon dentro de la cueva. Además, asegúrese de abastecerse de muchas pociones Hyper y Max.
Para llegar a la Cueva Cerulean, primero visite el Centro Pokémon en la Ruta 24, justo encima de Ciudad Fucsia. Habla con la mujer sentada en la mesa a tu derecha tan pronto como entres y te preguntará si quieres ver una presentación de diapositivas sobre las cuevas. Responda “sí” y ella le mostrará varias diapositivas. Después de la presentación de diapositivas, ella le dará un mapa de la ciudad que representa la ubicación de la Cueva Cerúlea. Toma este mapa y enséñaselo al oficial de policía que está a la izquierda del centro. Después de mostrarle su mapa, el oficial le dejará pasar. Dirígete a la Ruta 25, que es la puerta sobre la Ruta 24.
Navega por el agua y llegarás a una pequeña isla con otro oficial sentado a la izquierda. No te dejará pasar hasta que hayas obtenido ocho insignias de gimnasio. Después de obtener la octava insignia del gimnasio, regresa a la Ruta 25. El oficial se moverá y ahora podrás continuar hacia la Cueva Cerulean.
Antes de entrar en la cueva Cerulean, prepara tu equipo. Asegúrate de tener un Pokémon que sepa Surf y un Pokémon que pueda aprender Flash (como un Magnezone). Cuando estés listo, ingresa a la Cueva Cerulean y usa Flash. Comienza a correr por el camino mientras evitas los Pokémon salvajes que aparecen periódicamente. Continúe hasta llegar a un estanque; Usa Surf para atravesar el estanque y aterrizar a lo largo de la orilla del otro lado.
Continúa por este camino hasta llegar a una bifurcación. Toma el camino de la izquierda y camina más hasta encontrar otra bifurcación con dos caminos. Toma el camino de la derecha y continúa hasta llegar a otro estanque. Surfea en el estanque y aterriza en la orilla del otro lado. Tan pronto como llegues a tierra, mira hacia abajo y verás a Mewtwo en un hoyo bajo tus pies. Si deseas atrapar a Mewtwo, asegúrate de reducir su HP sin derrotarlo. Cuando su salud sea lo suficientemente baja, lanza una pelota Ultra o mejor para atraparla.
Si derrotas a Mewtwo, desaparecerá para siempre. Mewtwo no reaparecerá dentro de la Cueva Cerúlea ni podrás encontrarlo en ningún otro lugar.