Mescudi ha lanzado siete álbumes de estudio:Man on the Moon:The End of Day (2009), Man on the Moon II:The Legend of Mr. Rager (2010), Indicud (2013), Satellite Flight:The Journey to Mother Moon ( 2014), Speedin' Bullet to Heaven (2015), Passion, Pain &Demon Slayin' (2016) y Man on the Moon III:The Chosen (2020). También ha colaborado en varios mixtapes, entre ellos KIDS SEE GHOSTS (2018) con Kanye West y WZRD (2012) con Dot da Genius.
Mescudi ha ganado dos premios Grammy, a la mejor interpretación de rap de un dúo o grupo por "All of the Lights" (con Kanye West, Rihanna, John Legend y Fergie) y a la mejor interpretación de rap melódico por "Gorgeous" (con Kanye West). . También ha recibido nominaciones a Álbum del Año por My Beautiful Dark Twisted Fantasy (2010) e Indicud (2013), y Mejor Artista Revelación (2010).
Además de su carrera musical, Mescudi también ha aparecido en varias películas, incluidas Need for Speed (2014) y Bill &Ted Face the Music (2020). También ha creado la serie de televisión Entergalactic (2022) para Netflix, basada en su álbum del mismo nombre.