Pasó la mayor parte de su carrera en la Juventus, donde ganó ocho títulos de la Serie A, cuatro títulos de la Coppa Italia y tres títulos de la Supercopa Italiana. También tuvo exitosas temporadas con Wolfsburg en Alemania y Palermo en Italia.
A nivel internacional, Barzagli representó a Italia 73 veces y marcó un gol. Formó parte de la selección italiana que ganó la Copa Mundial de la FIFA 2006 y también representó a su país en el Campeonato de Europa de la UEFA 2012 y la Copa Mundial de la FIFA 2014.
Después de retirarse del fútbol en 2019, Barzagli comenzó a trabajar como experto para la televisión italiana. También posee la licencia UEFA Pro y ha expresado interés en entrenar en el futuro.