Televisión:
* Aliado McBeal (1998-2002): Este fue su papel destacado, interpretando a la peculiar y ambiciosa abogada Nelle Porter. Le valió una nominación al Globo de Oro.
* Desarrollo detenido (2003-2006, 2013, 2018-2019): De Rossi interpretó a la sofisticada y a menudo sarcástica Lindsay Fünke, un papel que se convirtió en uno de los favoritos de los fans.
* Escándalo (2012-2017): De Rossi interpretó a la ambiciosa y manipuladora Elizabeth North, la jefa de gabinete de la Casa Blanca.
* El show de Ellen (2004-2022): Si bien no era un papel actoral, tenía una presencia regular en The Ellen Show, que coprodujo y a menudo se la veía entrevistando invitados y participando en segmentos.
* De vez en cuando (2022): Interpretó a un personaje llamado Jessica en esta serie de Apple TV+.
Película:
* Grito 2 (1997): Su primer papel importante en una película fue el de una estudiante llamada Murphy.
* La noche que llamamos día (1998): Un papel protagónico en un drama romántico.
* La chica de al lado (2004): Ella interpretó a una vecina misteriosa.
* Maldito (2005): Un papel protagonista en esta película de terror sobre un grupo de amigos que se encuentran malditos.
* ¿Quién es Clark Rockefeller? (2010): Una película para televisión donde interpretó al personaje principal, una estafadora.
* La esposa del viajero en el tiempo (2009): Un papel secundario en esta adaptación cinematográfica romántica.
Otro:
* El show de Ellen (2004-2022): Fue coproductora y apareció con frecuencia en el programa.
* El podcast de Portia de Rossi: Presentó este podcast sobre su vida, experiencias y conocimientos.
Esta lista no es exhaustiva, pero destaca algunos de los proyectos más destacados y exitosos en los que ha participado.