Si bien no se trata explícitamente de la Ruta 66, la historia involucra al personaje de Tom Cruise, David Aames, en un viaje de autodescubrimiento después de un accidente que le cambió la vida.
Conoce a una mujer misteriosa llamada Julie (interpretada por Penélope Cruz) que desafía su perspectiva sobre la vida y el amor. Si bien la película no presenta específicamente la Ruta 66, el aspecto del viaje y los temas de autodescubrimiento se alinean con el concepto de un viaje por carretera.