Johnny Depp como el Capitán Jack Sparrow:Depp retoma su papel icónico como el ingenioso, astuto y carismático pirata Jack Sparrow, quien se embarca en una nueva aventura para encontrar la legendaria Fuente de la Juventud.
Penélope Cruz como Angelica Teach:Cruz interpreta a Angelica, una hermosa y peligrosa pirata que se cruza con Jack Sparrow. Se revela que es la hija del famoso pirata Barbanegra.
Ian McShane como Barbanegra:McShane interpreta al Capitán Edward Teach, también conocido como Barbanegra, uno de los piratas más formidables y temidos de todos los tiempos. Es el principal antagonista de la película y busca la Fuente de la Juventud para alcanzar la inmortalidad.
Geoffrey Rush como el Capitán Hector Barbossa:Rush regresa como Hector Barbossa, el ex capitán pirata convertido en corsario. Se une a la búsqueda de Jack Sparrow de la Fuente de la Juventud, buscando la redención por sus fechorías pasadas.
Kevin McNally como Joshamee Gibbs:McNally retoma su papel de Joshamee Gibbs, el leal primer oficial y confidente de Jack Sparrow. Acompaña a Sparrow en su viaje para encontrar la Fuente de la Juventud.
Sam Claflin como Philip Swift:Claflin interpreta a Philip Swift, un joven misionero y cartógrafo que une fuerzas con Jack Sparrow. Busca la Fuente de la Juventud para curar la enfermedad de su padre.
Àstrid Bergès-Frisbey como Syrena:Bergès-Frisbey interpreta a Syrena, una misteriosa sirena que se ve envuelta en la aventura de Jack Sparrow. Posee conocimientos valiosos sobre la Fuente de la Juventud.
Richard Griffiths como el rey Jorge II:Griffiths aparece como el rey Jorge II de Gran Bretaña, quien envía una expedición naval encabezada por el capitán Héctor Barbossa para encontrar la Fuente de la Juventud antes de que los españoles puedan reclamarla.
Además de estos papeles principales, la película presenta a varios otros actores notables en papeles secundarios, entre ellos Judi Dench como la enigmática sacerdotisa vudú Madame Jollywood y Keith Richards, quien hace un cameo como el padre de Jack Sparrow, el Capitán Teague.