Annable nació y creció en Suffern, Nueva York. Asistió a Suffern High School, donde jugó baloncesto y béisbol. Luego asistió a la Universidad de Cornell, donde se especializó en inglés y fue miembro del equipo de baloncesto masculino Cornell Big Red. Después de graduarse de la universidad, Annable se mudó a Los Ángeles para seguir una carrera como actriz.
Annable hizo su debut televisivo en 2002, con un papel de estrella invitada en la comedia Reba. Luego tuvo un papel recurrente en la telenovela All My Children de 2002 a 2003. En 2004, Annable consiguió su papel destacado como Justin Walker en el drama de ABC Brothers &Sisters. El programa fue un éxito comercial y de crítica y duró cinco temporadas.
Después de que terminó Brothers &Sisters, Annable tuvo papeles protagónicos en la comedia dramática de corta duración What About Brian y el drama Red Band Society. También ha aparecido en las películas Little Black Book (2004), The Prince and Me (2004), Fired Up! (2009) y Mata a Katie Malone (2010).
Annable está casado con la actriz Odette Annable. La pareja tiene un hijo, una hija nacida en 2015.