Desmond nació en San Francisco, California, y comenzó a tocar el clarinete a los 13 años. Pasó al saxofón en la escuela secundaria y tocó en varias bandas antes de unirse al cuarteto de Brubeck en 1951.
Con el Brubeck Quartet, Desmond grabó algunos de los álbumes de jazz más populares y exitosos de las décadas de 1950 y 1960, incluido "Time Out" (1959), que incluía la composición de Desmond "Take Five".
Desmond dejó el Brubeck Quartet en 1967 y grabó varios álbumes como líder antes de su muerte en 1977.
Desmond era conocido por su estilo de juego tranquilo y discreto, que a menudo se comparaba con el de Stan Getz. También fue un talentoso compositor y escribió muchas de las canciones más populares del Brubeck Quartet, incluidas "Take Five", "Blue Rondo a la Turk" y "Unsquare Dance".
Desmond fue incluido en el Salón de la Fama del Down Beat Jazz en 1991.