- Nicolas Cage como Benjamin Franklin Gates, criptólogo y cazador de tesoros.
- Diane Kruger como Abigail Chase, una historiadora y lingüista que es el interés amoroso de Gates.
- Justin Bartha como Riley Poole, amigo y socio de Gates, experto en tecnología.
- Jon Voight como Patrick Gates, el padre de Benjamin y ex cazador de tesoros.
- Harvey Keitel como el agente Peter Sadusky, un agente del FBI que inicialmente sospecha de Gates pero luego se convierte en su aliado.
- Sean Bean como Ian Howe, un despiadado cazador de tesoros que es el principal rival de Gates.
- Helen Mirren como la Dra. Emily Appleton, historiadora y mentora de Gates.